Un nuevo estudio muestra cómo las bacterias adaptaron un sistema de inyección derivado de virus para reconocer y adherirse a muchos tipos diferentes de células. El trabajo demuestra que estas máquinas bacterianas pueden ser diseñadas para suministrar proteínas a células humanas específicas, apuntando a futuras aplicaciones biomédicas y biotecnológicas.
Los virus atacan casi todos los organismos vivos de la Tierra. Para ello, dependen de proteínas altamente especializadas que reconocen y se unen a receptores en la superficie de las células objetivo, una carrera armamentística molecular que impulsa la evolución constante.
Ahora, un nuevo estudio dirigido por el profesor Asaf Levy de la Facultad de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente de la Universidad Hebrea de Jerusalem, revela hasta dónde puede llegar esta creatividad evolutiva.
Durante varios años, el investigador doctoral Nimrod Nachmias, junto con sus colaboradores Zhiren Wang y Xiao Feng del laboratorio del profesor Peng Jiang en el Laboratorio Clave de Biología de Sistemas de Patógenos del NHC en Pekín, descubrió un vasto y hasta entonces oculto repertorio de proteínas que se unen a receptores utilizadas por bacterias, muchas de ellas tomadas de virus, plantas, hongos e incluso animales.
Un legado viral reutilizado por bacterias
En el centro del descubrimiento se encuentran los sistemas de inyección contráctiles extracelulares (eCIS), sofisticadas máquinas moleculares similares a virus derivadas de colas de bacteriófagos. Aunque los virus utilizan estas estructuras para infectar células, muchas bacterias las han reutilizado como dispositivos de entrega de toxinas, desplegándolas contra organismos huéspedes competidores como insectos, y probablemente contra microbios competidores.
“Los eCIS parecen armas virales, pero ahora están completamente integrados en la vida bacteriana”, explican los investigadores. “Se utilizan en batallas ecológicas que apenas estamos empezando a comprender. Es increíble observar cómo un virus (bacteriófago) que inyecta su ADN en bacterias específicas evolucionó hasta convertirse en herramientas bacterianas que inyectan toxinas proteicas en una gran diversidad de células huésped”.
Resolver un misterio de larga duración
Durante años, los investigadores han sospechado que los eCIS dependen de proteínas especializadas que se unen a receptores, equivalentes a las proteínas virales spike, para reconocer sus objetivos. Pero identificar estas proteínas resultó extraordinariamente difícil.
Al igual que la proteína spike del coronavirus, estos dominios proteicos que se unen a receptores, llamados proteínas de fibra colal, evolucionan extremadamente rápidamente, cambiando constantemente de forma para mantenerse al día con sus objetivos en lo que se define como una carrera armamentística molecular. Los métodos de búsqueda tradicionales fallaron repetidamente en detectarlos.
Para superar esto, el equipo desarrolló un nuevo algoritmo computacional capaz de identificar estos genes esquivos a través de miles de genomas.
El resultado fue impactante.
Los investigadores identificaron 3.445 proteínas de fibra de cola eCIS codificadas en 2.585 operones génicos eCIS en 1.069 especies bacterianas y arqueas, el catálogo más completo de su tipo.
Evolución a toda velocidad
El estudio reveló que las fibras de la cola de eCIS se construyen a partir de dos partes distintas:
- un dominio “ancla” conservado que une la fibra a la partícula eCIS, y
- un dominio de unión a receptores altamente variable que determina qué tipos celulares pueden ser objetivo.
Utilizando herramientas de predicción estructural, el equipo clasificó estas proteínas en 1.177 familias distintas de plegamiento de dominios, muchas de las cuales se predice que se unen a azúcares y proteínas en la superficie de células bacterianas o eucariotas.
De forma sorprendente, la evidencia genética sugiere que muchos de estos dominios se adquirieron mediante transferencia horizontal de genes — no solo de otras bacterias y virus, sino también de plantas, hongos y componentes del sistema inmunitario animal. La transferencia horizontal de genes es un fenómeno común en bacterias. Sin embargo, una adquisición tan frecuente de genes de tantos eucariotas diversos hacia un solo gen específico (el gen de la fibra caudal de diferentes microbios) es rara en la naturaleza.
“Esto es una evolución acelerada con esteroides”, afirman los investigadores. “Las bacterias están esencialmente tomando muestras del mundo biológico en busca de herramientas útiles de unión y reutilizándolas”.
Del descubrimiento a la demostración
Para comprobar si estos hallazgos tenían implicaciones en el mundo real, los investigadores seleccionaron una fibra caudal candidata de un Paenibacillus eCIS que se asemeja a la hemaglutinina, una proteína que se une a receptores y es mejor conocida por los virus de la gripe y el sarampión. Concretamente, especularon que puede unirse a células humanas.
Diseñaron una partícula quimérica de eCIS, equipándola con esta fibra recién identificada, y demostraron que podía unirse e inyectar proteínas en células humanas similares a monocitos THP-1, mientras preservaba otros tipos celulares.
Experimentos posteriores sugirieron que la D-mannosa, un azúcar que se encuentra en las superficies celulares humanas podría actuar como un receptor clave, bloqueando parcialmente la unión cuando se añade externamente.
Las imágenes de microscopía electrónica capturaron partículas similares a virus que se unen a células humanas momentos antes de entregar su carga molecular útil.
Una frontera biotecnológica en crecimiento
Aunque el equipo enfatiza que otros grupos, incluidas varias startups, también están explorando sistemas eCIS diseñados, la escala de este descubrimiento amplía drásticamente el conjunto de herramientas disponible para futuras aplicaciones.
Este trabajo descubre miles de proteínas que se unen a receptores evolucionadas de forma natural, y estas podrían eventualmente aprovecharse para administrar fármacos, enzimas u otras moléculas terapéuticas a tipos celulares específicos.
Un mapa para futuras exploraciones
Más allá de su promesa tecnológica, el estudio abre cuestiones biológicas fundamentales.
“Todavía sabemos muy poco sobre lo que muchos de estos sistemas hacen en la naturaleza”, añaden los investigadores. “¿Qué células apuntan? ¿En qué condiciones se despliegan? Este catálogo nos ofrece, por primera vez, un mapa para empezar a responder a esas preguntas”.
Al revelar la extraordinaria diversidad de dominios de unión a receptores ocultos dentro de los genomas bacterianos, la investigación liderada por la Universidad Hebrea pone de manifiesto cómo la maquinaria viral antigua sigue moldeando la vida y cómo las soluciones naturales pueden inspirar a la próxima generación de herramientas biomédicas.
El artículo de investigación titulado “A comprehensive catalogue of receptor-binding domains in extracellular contractile injection systems”, ya está disponible en Nature Communications.
