Un nuevo estudio liderado por investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalem revela un giro irónico en la biología del cáncer: el mismo mecanismo que permite a los tumores crecer a una velocidad vertiginosa es el que termina dañando su propio ADN, creando una vulnerabilidad que podría ser la clave para nuevos tratamientos.
Las células cancerosas crecen activando ciertos genes a niveles extremadamente altos, especialmente aquellos que les ayudan a multiplicarse. Pero un nuevo estudio sugiere que esta actividad frenética tiene un coste: puede dañar físicamente el ADN de la célula.
La investigación fue dirigida por el estudiante de doctorado Osama Hidmi bajo la dirección del profesor Rami Aqeilan de la Universidad Hebrea de Jerusalem y revela una fuente poco observada de inestabilidad genética en el cáncer.
El equipo descubrió que las rupturas del ADN en las células cancerosas suelen ocurrir en los mismos lugares donde la enfermedad está presionando más los genes de crecimiento. El enfoque estaba en superpotenciadores, extensiones de ADN que actúan como paneles de control potentes, aumentando la actividad de genes cercanos y manteniendo los programas que impulsan el cáncer a pleno volumen.
Utilizando un enfoque sensible de mapeo genómico, los investigadores generaron mapas detallados de rupturas de doble cadena, uno de los tipos más graves de daño al ADN, en los que ambas cadenas de la molécula de ADN se rompen. Las rupturas no eran aleatorias: se agrupaban dentro de genes impulsados por superpotenciadores, lo que sugiere que cuando el cáncer obliga a ciertos genes a funcionar sin parar, puede sobrecargar el sistema lo suficiente como para desencadenar rupturas.
El equipo también rastreó una “alarma” natural que las células de señal utilizan para detectar daños en el ADN y traer a los equipos de reparación. Descubrieron que las células cancerosas rompen y reparan el ADN repetidamente en estas regiones de alta actividad. Aunque esto ayuda a que los tumores sobrevivan, la reparación frecuente puede aumentar la probabilidad de pequeños errores, haciendo que estos sitios sean más propensos a acumular nuevas mutaciones con el tiempo.
“Las células cancerosas dependen de superpotenciadores para mantener los genes de crecimiento funcionando a alta velocidad”, dijo el profesor Rami Aqeilan. “Lo que descubrimos es que esta misma actividad de alta producción puede ejercer una verdadera tensión sobre el ADN, creando puntos críticos de ruptura que la célula debe reparar una y otra vez. Ese ciclo puede ayudar a que los tumores sobrevivan a corto plazo, pero también aumenta el riesgo de mutaciones que pueden impulsar la evolución del cáncer”.
“Lo que resulta especialmente emocionante, dado que las células cancerosas dependen de estas regiones de ADN de alto estrés para seguir creciendo, también pueden ser más vulnerables allí. Esto abre la puerta a tratamientos que actúan precisamente en los procesos de los que dependen los tumores para sobrevivir”.
Osama Hidmi
Estudiante de doctorado, Universidad Hebrea de Jerusalem
Por qué esto importa
El daño y la reparación del ADN son fundamentales para cómo los cánceres crecen, cambian y resisten el tratamiento. Este estudio ayuda a explicar dónde ocurren algunos de los daños más importantes y por qué. Al demostrar que las regiones de control génico más fuertes del cáncer también son lugares de estrés repetido del ADN, la investigación apunta a posibles puntos débiles en tumores, áreas que pueden ser especialmente sensibles a tratamientos que interrumpen la actividad génica descontrolada o interfieren con la reparación del ADN. Comprender este proceso podría ayudar a los investigadores a diseñar estrategias que dificulten la adaptación y evolución del cáncer.
Al revelar cómo el impulso del cáncer por crecer puede desestabilizar su propio ADN, el estudio añade una pieza importante al rompecabezas de por qué los tumores son tanto agresivos como genéticamente inestables, y cómo esa inestabilidad podría usarse eventualmente en su contra.
Financiación: Este estudio fue financiado por una subvención de la Fundación Israelí para la Ciencia (ISF) [N° 1056/21].
El artículo de investigación titulado “Super-enhancers shape the landscape and repair dynamics of transcription-associated DNA breaks in cancer”, ya está disponible en Science Advances.
Investigadores:
Osama Hidmi1, Diala Shatleh1, Sara Oster Flayshman1, Jonathan Monin1 y Rami I. Aqeilan1.
Laboratorios de la Fundación Concern, Centro Lautenberg de Inmunología e Investigación del Cáncer, Departamento de Inmunología e Investigación del Cáncer-IMRIC, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
