Las neuronas expuestas al botox no solo se defienden, sino que sobreviven. Esto explica por qué el botox paraliza los músculos sin matar las neuronas que los controlan y podría conducir a usos médicos y cosméticos más duraderos y precisos de la toxina.
Un nuevo estudio dirigido por el estudiante de doctorado Arik Monash, bajo la supervisión de la profesora Hermona Soreq del Centro Edmond y Lily Safra de Ciencias del Cerebro (ELSC) de la Universidad Hebrea de Jerusalem, el profesor Joseph (Yossi) Tam de la Escuela de Farmacología y el Dr. Osnat Rosen del Instituto Israelí de Defensa Química, revela cómo una clase única de pequeños fragmentos de ARN ayuda a las neuronas a resistir los efectos dañinos de la neurotoxina botulínica A (BoNT/A – toxina botulínica A), la más importante del mundo. la toxina biológica más potente conocida.
Aunque la NTBo/A bloquea la comunicación nervio-músculo e induce una parálisis temporal, paradójicamente evita matar las neuronas a las que afecta. Esta doble naturaleza subyace tanto a sus peligros como a su uso generalizado en procedimientos médicos y cosméticos. Sin embargo, hasta ahora, la base molecular de la supervivencia de esta neurona seguía siendo desconocida.
El estudio encontró que fragmentos específicos de ARN de transferencia, particularmente 5’LysTTT tRF, se acumulan en las neuronas expuestas a BoNT/A. Estos fragmentos interactúan tanto con las proteínas de unión al ARN como con las transcripciones de ARN mensajero para bloquear un tipo de muerte celular llamada ferroptosis, que es impulsada por el estrés oxidativo y la acumulación de hierro. Al bloquear la ferroptosis, estos fragmentos protegen a las neuronas de la degeneración.
“Nuestros hallazgos sugieren que las neuronas bajo estrés tóxico no esperan pasivamente a morir”, dijo Monash. “Despliegan activamente fragmentos de ARN para hacer retroceder las señales de muerte. Esta respuesta podría ayudar a explicar los efectos duraderos de los tratamientos terapéuticos basados en botulínicos y algún día podría informar sobre terapias para otras afecciones neurodegenerativas”.
Un análisis posterior reveló que estos fragmentos de ARN protectores a menudo comparten un motivo de secuencia de 11 nucleótidos, lo que mejora su capacidad para silenciar los genes involucrados tanto en la muerte celular como en la señalización colinérgica. Este motivo se encontró tanto en cultivos de células humanas como en tejidos de ratas, lo que sugiere un mecanismo conservado evolutivamente para la defensa neuronal.
La profesora Soreq, quien supervisó la investigación, explicó: “Hemos sabido durante años que la toxina botulínica paraliza los músculos sin destruir las neuronas que los controlan, pero nunca entendimos completamente por qué. Este estudio muestra que las propias neuronas montan una defensa activa basada en el ARN, que podría aprovecharse para desarrollar aplicaciones terapéuticas más precisas y duraderas”.
El artículo de investigación titulado “5′LysTTT tRNA fragments support survival of botulinum-intoxicated neurons by blocking ferroptosis”, ya está disponible en Genomic Psychiatry.
Investigadores:
Arik Monash1,2,3, Nimrod Madrer2,4, Shani Vaknine Treidel2,4, Ofir Israeli5, Liad Hinden3, David S. Greenberg2, Joseph Tam3, Osnat Rosen6 y Hermona Soreq2,4.
Instituciones:
1) Departamento de Biotecnología, Instituto de Investigación Biológica de Israel (IIBR).
2) Departamento de Química Biológica, Instituto Alexander Silberman para las Ciencias de la Vida, Universidad Hebrea de Jerusalem.
3) Laboratorio de Obesidad y Metabolismo, Instituto de Investigación de Medicamentos, Escuela de Farmacia, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
4) Centro Edmond y Lily Safra para las Ciencias del Cerebro, Universidad Hebrea de Jerusalem.
5) Departamento de Bioquímica y Genética Molecular, IIBR.
6) Departamento de Enfermedades Infecciosas, IIBR.
