Los científicos descubren un mecanismo molecular que vincula la pérdida de p53 con daños en el ADN e inestabilidad genómica. Los hallazgos revelan una forma previamente desconocida en la que el p53 protege la integridad del genoma y señalan nuevas vías para entender los cánceres en los que el p53 está dañado o falta.
El estudio fue dirigido por el estudiante de doctorado Wisam Zaatra y la profesora Batsheva Kerem de la Universidad Hebrea de Jerusalem, en colaboración con el estudiante de doctorado George Philippos y la profesora Aurélie Ernst del Centro Alemán de Investigación del Cáncer (DKFZ) y la Universidad de Heidelberg.
El equipo investigó las consecuencias de la deficiencia de p53 y cómo afecta al mantenimiento de la integridad del genoma.
A P53 a veces se le llama el “guardián del genoma” porque ayuda a proteger las células cuando su ADN está dañado. Cuando el ADN está dañado, P53 puede detener la división de una célula, permitir tiempo para la reparación o desencadenar la muerte celular si el daño es demasiado grave.
La nueva investigación muestra que p53 tiene otro papel importante: ayuda a mantener el equilibrio entre la producción de ARN y el suministro de bloques de construcción necesarios para replicar el ADN, protegiendo así la estabilidad del genoma.
Tanto el ARN como el ADN se forman a partir de bloques básicos llamados nucleótidos. Cuando se pierde p53, las células producen demasiado ARN y consumen cantidades excesivas de estos bloques. Entonces hay muy pocos disponibles para la replicación del ADN.
Esta escasez somete a la célula a estrés de replicación y puede causar roturas del ADN, daños en los extremos cromosómicos y la formación de micronúcleos, pequeñas estructuras que contienen ADN desplazado o dañado.
En casos extremos, esta inestabilidad puede conducir a la cromotripsis, en la que un cromosoma se fragmenta en muchos fragmentos y se reensambla incorrectamente. Estas alteraciones genéticas extensas se encuentran en muchos cánceres y pueden contribuir al desarrollo tumoral.
Los investigadores estudiaron células de personas con síndrome de Li-Fraumeni, una rara condición hereditaria que aumenta considerablemente el riesgo de cáncer. Las personas con este síndrome presentan una alteración perjudicial en una copia del gen TP53.
Siguiendo estas células a lo largo del tiempo, el equipo pudo observar cambios tempranos asociados a la deficiencia de p53 e inestabilidad genómica. Los investigadores también examinaron otros tipos de células humanas, incluidas las mamas, y encontraron el mismo mecanismo básico. El análisis de miles de tumores en 31 tipos de cáncer mostró que los tumores con p53 dañado o faltante también tendían a producir niveles inusualmente altos de ARN.
El equipo añadió entonces nucleósidos, los bloques básicos usados para producir nucleótidos, a células carentes de p53. Restaurar el suministro redujo el estrés de replicación y el daño al ADN. Reducir la producción excesiva de ARN de las células produjo un efecto protector similar.
Los hallazgos aún no proporcionan un nuevo tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, revelan un mecanismo previamente desconocido por el cual p53 protege el genoma y sugieren que la forma en que las células cancerosas producen y utilizan nucleótidos, y equilibran la producción de ARN con la replicación del ADN, podría ser un área importante para futuras investigaciones.
El trabajo de investigación “Hypertranscription caused by p53-deficiency triggers nucleotide insufficiency that induces replication stress and genomic instability”, está disponible en Molecular Cell.
