Un nuevo estudio muestra que en mujeres con mutaciones en BRCA1 o BRCA2, sus células mamarias ya presentan un patrón claro de “puntos de daño” en el ADN mucho antes de que aparezca cualquier tumor. Estos puntos débiles tienden a situarse en genes importantes relacionados con el cáncer y se parecen mucho a lo que se observa más adelante en el cáncer de mama real. En el futuro, esto podría ayudar a los médicos a detectar el cáncer mucho antes e incluso quizá detenerlo antes de que empiece.
Un estudio dirigido por la doctoranda Sara Oster Flayshman bajo la dirección del Dr. Rami Aqeilan y el Dr. Yotam Drier de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea, en colaboración con los investigadores de City of Hope, el Dr. Seewaldt y el Dr. LaBarge, ha revelado una ventana hasta entonces invisible sobre cómo comienza el cáncer de mama en mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2.
Su estudio rastrea los primeros eventos moleculares que pusieron a las células en el camino hacia la malignidad, años antes de que el cáncer fuera clínicamente detectable.
Durante décadas, los científicos han sabido que las mutaciones en BRCA1 y BRCA2 comprometen la capacidad de una célula para reparar las rupturas de doble cadena del ADN (DSB), una de las formas más peligrosas de daño genético. Pero cómo este daño crónico convierte el tejido mamario sano en cáncer sigue siendo un misterio.
El equipo utilizó secuenciación de nueva generación para mapear las rupturas de ADN a través de los genomas de células epiteliales mamarias primarias de portadores de mutaciones BRCA no malignas. Estas mujeres están clasificadas como pacientes de alto riesgo, pero sus células no han sufrido una transformación maligna. Esto supuso una oportunidad poco común para estudiar la carcinogénesis desde sus inicios.
Un patrón distintivo de ruptura del ADN
Los investigadores descubrieron que el paisaje de DSB en células mutadas por BRCA es fundamentalmente diferente al de los controles sanos y, de forma sorprendente, se asemeja al patrón observado en las células de cáncer de mama.
Los genes clave del cáncer, incluidos proto-oncogenes y supresores tumorales, mostraron un número significativamente mayor de rupturas en portadores de mutaciones BRCA. Además, los genes que experimentan más rupturas tienden a expresarse con mayor intensidad, lo que los hace tanto activos como vulnerables, condiciones que favorecen el cambio oncogénico.
El daño temprano predice mutaciones futuras
Muchos de los genes identificados como altamente propensos a la ruptura en portadores de mutaciones BRCA son los mismos genes que posteriormente se encontraron mutados en tumores de mama. Esto revela un puente molecular directo entre las deficiencias tempranas en la reparación del ADN y las mutaciones que impulsan la progresión del cáncer de mama.
El estudio también muestra que estos genes de alta rotura se correlacionan fuertemente con las vías de reparación de recombinación homóloga (HR), reforzando el papel central de la pérdida de HR impulsada por BRCA en el inicio del cáncer.
Nuevas vías para la detección temprana
Al trazar dónde y cómo se acumulan las fracturas del ADN antes de que surja el cáncer, la investigación abre la puerta a herramientas futuras para la detección temprana del cáncer, potencialmente años antes de que los tumores sean visibles por imagen o sintomáticos.
“Este trabajo aporta una visión crítica sobre los primeros cambios moleculares que ocurren en las células mamarias de portadores de mutaciones BRCA”, dijo el Dr. Aqeilan. “Comprender estos eventos iniciales nos permite imaginar nuevas estrategias para identificar el cáncer en sus etapas más tempranas y tratables”.
“Lo que resulta especialmente emocionante”, añadió Sara Oster Flayshman, “es que ahora podemos identificar regiones específicas del genoma que se dañan repetidamente mucho antes de que aparezca un tumor”.
El Dr. Drier añadió: “Estos patrones podrían algún día ayudarnos a desarrollar biomarcadores más precisos, para que las mujeres de alto riesgo no solo sean monitorizadas de forma más eficaz, sino que también se les ofrezcan intervenciones basadas en la biología real de sus células”.
Un paso hacia la prevención
Dado que el cáncer de mama sigue siendo el cáncer más común en mujeres a nivel mundial, estos hallazgos representan un avance importante en la comprensión del riesgo de cáncer en portadores de mutaciones BRCA, quienes a menudo se enfrentan a decisiones difíciles sobre la vigilancia y la cirugía preventiva.
Este descubrimiento supone un paso importante hacia la descifración de los orígenes biológicos del cáncer y la conversión de ese conocimiento en medicina predictiva y preventiva.
El artículo de investigación titulado “The breakome of BRCA1 and BRCA2 pathway mutation carriers reveals early processes in breast oncogenesis”, ya está disponible en Cell Death & Disease.
Investigadores:
Sara Oster Flayshman1,2, Osama Hidmi1,2, Jackelyn A. Alva-Ornelas3, Jonathan Monin1,2, Mark A. LaBarge3, Victoria L. Seewaldt3, Yotam Drier1,2 y Rami I. Aqeilan1,2.
Instituciones:
1) Laboratorios de la Fundación Concern, Centro Lautenberg de Inmunología e Investigación del Cáncer, Departamento de Inmunología e Investigación del Cáncer-IMRIC, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
2) Departamento de Ciencias de la Población, Instituto de Investigación Beckman, Centro Integral de Cáncer City of Hope, Duarte, CA, EE. UU.
