Piensa en el cerebro como una ciudad con semáforos que mantienen las señales fluyendo sin problemas. En un nuevo estudio, los investigadores siguieron una pista sobre el óxido nítrico, un mensajero químico común, y descubrieron que, en algunas formas de autismo, si aumenta, puede actuar menos como una señal útil y más como un “botón atascado”.
El óxido nítrico suele ser uno de los ayudantes silenciosos del cerebro: una diminuta molécula que se desliza entre las células, ajustando la comunicación y manteniendo los sistemas neuronales sensibles. Pero una nueva investigación de la Universidad Hebrea de Jerusalem, dirigida por el profesor Haitham Amal, sugiere que en algunas formas de trastorno del espectro autista (TEA), el óxido nítrico también puede ayudar a desencadenar un efecto dominó bioquímico, uno que lleva a un sistema clave de control celular a una sobremarcha.
El estudio, escrito por primera vez por el estudiante de doctorado Shashank Ojha, explora una vía molecular que conecta tres actores importantes: el óxido nítrico, una proteína protectora llamada TSC2, y la vía mTOR, un importante regulador de cómo crecen y producen proteínas las células. Muchos investigadores han sospechado que la señalización de mTOR puede desregularse en el TEA. Lo que ha sido más difícil de precisar es el “cómo”, los pasos específicos que podrían vincular los factores de riesgo con los cambios en mTOR en el cerebro.
El equipo del profesor Amal se centró en un proceso llamado S-nitrosilación, una modificación química que ocurre cuando el óxido nítrico se adhiere a las proteínas y cambia su comportamiento. Utilizando un enfoque de análisis proteico a nivel de sistemas, los investigadores descubrieron que las proteínas implicadas en la vía mTOR se veían especialmente afectadas, lo que los llevó a investigar un punto de control crítico: TSC2, que normalmente actúa como un freno para la actividad de mTOR.
Sus experimentos indicaron que el óxido nítrico puede modificar TSC2 de forma que lo marque para su retirada. Con menos TSC2 disponible, el freno se debilita y la actividad del mTOR puede aumentar. Dado que mTOR influye en la producción de proteínas y otras funciones celulares esenciales, este tipo de sobreactivación puede afectar cómo funcionan y se comunican las neuronas.
Para comprobar si esta vía podía interrumpirse, el equipo utilizó enfoques farmacológicos que reducen la producción de óxido nítrico en las neuronas. Cuando la señalización de óxido nítrico se redujeó, los investigadores observaron la prevención de la modificación TSC2 y una normalización de la actividad de mTOR, junto con mejoras en las medidas relacionadas con la alteración de la traducción de proteínas y los resultados relacionados con el autismo en su sistema experimental.
En un enfoque complementario, los investigadores diseñaron una versión de TSC2 diseñada para resistir modificaciones relacionadas con óxido nítrico. Prevenir esa única “etiqueta” química ayudó a proteger los niveles de TSC2 y redujo los efectos posteriores ligados a la señalización excesiva de mTOR, apoyando la idea de que esta modificación específica puede desempeñar un papel significativo en la conducción de la vía.
Es importante destacar que el estudio también examinó muestras clínicas de niños con TEA, incluidos niños con mutaciones SHANK3 así como TEA idiopático (casos sin una única causa genética conocida) reclutados por la Dra. Adi Aran. Los investigadores informaron patrones coherentes con el mecanismo propuesto, incluyendo niveles reducidos de TSC2 y un aumento de la actividad de señalización de mTOR, lo que añade relevancia real a los hallazgos moleculares.
“El autismo no es una sola condición con una causa, y no esperamos que haya una sola vía para explicar cada caso. Pero al identificar una cadena de eventos más clara, cómo los cambios relacionados con el óxido nítrico pueden afectar a un regulador clave como TSC2 y, a su vez, a mTOR, esperamos proporcionar un mapa más preciso para futuras investigaciones y, eventualmente, ideas terapéuticas más específicas”.
Prof. Haitham Amal
Universidad Hebrea de Jerusalem
Este estudio subraya aún más la importancia de desarrollar inhibidores de óxido nítrico para el TEA. Además, al delinear una conexión específica óxido nítrico–TSC2–mTOR, el estudio ofrece un marco fresco para entender cómo la señalización celular puede desequilibrarse en el TEA y sugiere nuevos lugares donde los científicos pueden buscar al desarrollar y probar futuras intervenciones.
Acerca del Trastorno del Espectro Autista (TEA)
El TEA es una condición neurodesarrollativa caracterizada por diferencias en la comunicación social y el comportamiento. Es muy diverso, con muchos factores genéticos y biológicos que contribuyen al riesgo y a los resultados. Los investigadores estudian cada vez más vías celulares como mTOR porque influyen en cómo las células cerebrales crecen, se adaptan y establecen conexiones.
El artículo de investigación titulado “Nitric Oxide-Mediated S-Nitrosylation of TSC2 Drives mTOR Dysregulation across Shank3 and Cntnap2 Models of Autism Spectrum Disorder”, está disponible en Molecular Psychiatry.
