Un equipo internacional de investigadores ha creado el modelo más detallado hasta ahora de cómo las células regulan el tráfico a través del complejo de poros nucleares, la puerta de entrada entre el núcleo de una célula y su citoplasma. Este modelo computacional no solo aclara cómo las células sanas mantienen un control preciso, sino que también proporciona información sobre enfermedades como el cáncer, el Alzheimer y la ELA, donde falla este sistema de transporte.
Un equipo internacional de científicos ha presentado el modelo más completo hasta el momento, que explica cómo las células controlan el flujo de materiales dentro y fuera de sus núcleos, resolviendo uno de los misterios más antiguos de la biología.
El avance, arroja luz sobre un proceso que sale mal en el cáncer, las infecciones virales y las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer y la ELA.
La investigación, dirigida por científicos de la Universidad Hebrea de Jerusalem, de la Universidad de California, la Universidad Rockefeller y la Facultad de Medicina Albert Einstein, se centra en los complejos de poros nucleares (NPC), pequeños pero sofisticados guardianes que gestionan todo el tráfico entre el núcleo de una célula y su citoplasma.
“Piense en los NPC como puntos de control de seguridad pequeños pero altamente sofisticados”, explicó el Dr. Barak Raveh de la Universidad Hebrea, autor principal del estudio. “A pesar de que cada uno tiene solo una quinientas parte del ancho de un cabello humano, permite que millones de moléculas destinadas al transporte pasen por minuto mientras examina el resto, y lo hace con una precisión notable”.
El misterio de larga data de la selectividad molecular
Durante décadas, los científicos han luchado por comprender cómo estas puertas moleculares podrían ser rápidas y selectivas. Debido a que los NPC son tan pequeños, la observación directa de su funcionamiento interno ha sido casi imposible. El nuevo modelo reúne años de datos experimentales fragmentados y conocimientos teóricos, combinándolos en un único marco computacional que captura lo que sucede a nivel molecular, en escalas de tiempo tan cortas como unas pocas milésimas de segundo. Los modelos anteriores preveían el NPC como una puerta mecánica, o más recientemente como un hidrogel cohesivo que forma un tamiz con tamaños de poro fijos, pero estos puntos de vista son inconsistentes con la composición y arquitectura del NPC, la velocidad, adaptabilidad y reversibilidad observadas del transporte nucleocitoplasmático, y el rápido paso de incluso grandes ensamblajes moleculares a través del poro.
En cambio, este nuevo trabajo identifica diez características de diseño molecular que trabajan juntas para garantizar la extraordinaria eficiencia y resistencia del NPC. Un elemento central de estos es el concepto de barrera entrópica, donde la entropía es una medida clásica de desorden molecular. En el modelo integrador, el interior de los poros forma un “bosque” denso y dinámico de cadenas de proteínas flexibles llamadas repeticiones de FG.
En lugar de un solo canal, las aberturas fugaces en la espesura altamente dinámica de las repeticiones de FG aparecen y desaparecen continuamente, lo que permite que las moléculas pequeñas se difundan mientras desalientan estadísticamente a las más grandes. Sin embargo, se puede permitir el paso de grandes cargas moleculares a través del poro si van acompañadas de receptores de transporte nuclear, “pasaportes” moleculares especializados que superan la barrera entrópica al hacer muchos “apretones de manos” rápidos y transitorios con las cadenas FG.
Los receptores pueden deslizarse a lo largo de los polímeros FG en forma de cuerda, cambiando sin problemas entre las cadenas para mantener el flujo, mientras que la redundancia entre las repeticiones FG garantiza un funcionamiento robusto incluso bajo mutación, deleción o tensión mecánica.
“Debido a que estas cadenas de repetición FG siempre están en movimiento y ocupan espacio, crean un ambiente abarrotado e inquieto”, dijo el profesor Michael Rout. “El mecanismo de transporte se puede imaginar como una vasta danza en constante cambio a través de un puente. Las repeticiones FG forman una multitud dinámica y en movimiento que permite que solo pasen aquellos que llevan las parejas de baile adecuadas, los receptores de transporte nuclear. Los receptores conducen sus cargas con fluidez a través de este campo denso y fluctuante, en abrazos moleculares fugaces antes de seguir adelante. Sin estos compañeros, los espectadores con los pies planos que no pueden bailar son rechazados”.
De las moléculas a la medicina
El estudio resuelve una paradoja de larga data: cómo el NPC puede permitir el paso de enormes complejos moleculares mientras bloquea los más pequeños. Según el profesor Andrej Sali, “nuestro modelo proporciona la primera explicación cuantitativa, reduccionista y mecanicista de cómo el NPC logra esta notable selectividad. Esta comprensión abre nuevas posibilidades para intervenciones terapéuticas y aplicaciones biotecnológicas”.
El profesor David Cowburn agrega que los hallazgos tienen “implicaciones inmediatas para comprender las enfermedades en las que el transporte nuclear funciona mal, incluida la ELA, la enfermedad de Alzheimer y los cánceres”. El modelo también podría servir como modelo para diseñar nanoporos artificiales, versiones sintéticas del NPC que podrían revolucionar la biotecnología, desde la administración dirigida de medicamentos hasta la biodetección.
Un hito en la biología estructural integrativa
Validado con múltiples conjuntos de datos independientes, el modelo computacional predijo con precisión comportamientos de transporte no observados anteriormente. También reveló cómo las interacciones transitorias “difusas” entre los receptores de transporte y las repeticiones de FG aumentan drásticamente la eficiencia, lo que permite que el sistema transporte incluso cargas masivas como subunidades ribosómicas o partículas virales.
De manera crucial, el modelo muestra que la redundancia y la sensibilidad exponencial del sistema lo hacen robusto y finamente sintonizable, una característica que probablemente explica su resistencia evolutiva.
Este logro marca un hito en la biología estructural integrativa, mostrando el poder del modelado computacional para unificar diversos hallazgos experimentales en una única comprensión coherente de la maquinaria molecular de la vida.
El artículo de investigación titulado “Integrative mapping reveals molecular features underlying the mechanism of nucleocytoplasmic transport”, ya está disponible en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Investigadores:
Barak Raveha,b,c,d, Roi Eliasiana, Shaked Rashkovitsa, Daniel Russelb,c,d, Ryo Hayamae, Samuel E. Sparksf, Digvijay Singhg, Roderick Limh, Elizabeth Villag,i , Michael P. Rout e, David Cowburnf, Andrej Salib,c,d.
Instituciones:
a) Escuela de Ciencias de la Computación e Ingeniería, Universidad Hebrea de Jerusalem.
b) Instituto de Biociencias Cuantitativas, Facultad de Farmacia, Universidad de California.
c) Departamento de Bioingeniería y Ciencias Terapéuticas, Universidad de California.
d) Departamento de Química Farmacéutica, Facultad de Farmacia, Universidad de California.
e) Laboratorio de Biología Celular y Estructural, Universidad Rockefeller.
f) Departamentos de Bioquímica y Sistemas y Biología Computacional, Facultad de Medicina Albert Einstein.
g) Facultad de Ciencias Biológicas, Universidad de California.
h) Biozentrum y el Instituto Suizo de Nanociencia, Universidad de Basilea.
i) HHMI, Universidad de California.
