Investigadores descubrieron una forma inesperada en que las células pueden generar proteínas impulsoras del cáncer, cortando el ARN en fragmentos funcionales más cortos en lugar de seguir el plan estándar. El hallazgo desafía las visiones convencionales de cómo se traduce la información genética y señala un mecanismo previamente no reconocido que podría influir en la progresión del cáncer y la respuesta a terapias dirigidas.
El proceso por el cual las células convierten genes en proteínas se ha entendido durante mucho tiempo como preciso y estrictamente controlado. Sin embargo, nuevas investigaciones muestran que las células pueden cortar inesperadamente el ARN en fragmentos más cortos que aún producen proteínas funcionales, a veces con consecuencias perjudiciales.
El equipo liderado por el Dr. Yuval Malka de la Universidad Hebrea junto con el Dr. William Faller de la Universidad de Bristol, describen un mecanismo previamente poco valorado que llaman “segmentación de ARN”, un proceso que corta moléculas de ARN en fragmentos más cortos que aún pueden producir proteínas funcionales y potencialmente dañinas.
Su enfoque: un gen llamado JAK1, conocido desde hace tiempo por desempeñar un papel central en la regulación de cómo crecen, se dividen y responden las células a las señales inmunitarias. Cuando JAK1 funciona normalmente, ayuda a mantener el equilibrio. Pero cuando falla, puede alimentar el cáncer.
Lo que el equipo descubrió es que JAK1 no produce solo una proteína, como se suponía anteriormente. En cambio, su ARN puede “cortarse” en una forma más corta que genera un fragmento proteico reducido, pero aún activo, esencialmente el motor de la molécula, conocido como dominio quinasa JH1.
Esta versión truncada funciona de forma diferente a su contraparte de longitud completa y puede empujar las células hacia un crecimiento descontrolado.
“Estamos viendo que la maquinaria de producción de proteínas de la célula es mucho más flexible y dinámica de lo que pensábamos”, sugieren los investigadores. “El ARN no es solo un mensajero pasivo. Puede ser remodelado de formas que cambien qué proteínas se producen y cómo se comportan”.
Los alcances para el cáncer son significativos.
El estudio encontró que el equilibrio entre la proteína JAK1 de longitud completa y su versión en cubos puede influir en si las células permanecen bajo control o se vuelven tumorigenas. En particular, ciertas mutaciones llamadas mutaciones sin sentido parecen inclinar la balanza. Estas mutaciones desactivan la forma normal de JAK1, que suprime tumores, mientras amplifican la actividad de la versión más corta que promueve el cáncer.
En los cánceres de endometrio, este desequilibrio puede ayudar a explicar por qué algunos tumores se comportan de forma más agresiva.
Pero los hallazgos también apuntan a una oportunidad.
Los pacientes cuyos tumores portan estas mutaciones, y por tanto dependen más de la forma cortada JAK1, pueden ser especialmente sensibles al momelotinib, un fármaco que actúa sobre la actividad de JAK1. En otras palabras, el propio mecanismo que ayuda a provocar el cáncer también podría exponer una vulnerabilidad.
Eso abre la puerta a estrategias de tratamiento más precisas, donde los pacientes son emparejados con terapias no solo en función de qué genes mutan, sino de cómo se procesan esos genes a nivel de ARN.
Más allá de JAK1, este descubrimiento apunta a un cambio más amplio en la forma en que los científicos comprenden la expresión génica. Durante décadas, se pensó que el número de proteínas que una célula podía producir estaba limitado por sus genes, pero mecanismos como el corte de ARN sugieren que el proteoma es mucho más extenso y dinámico. Esta visión también ayuda a abordar una de las preguntas más desconcertantes en la investigación del cáncer: cómo el mismo gen puede desempeñar roles opuestos en la enfermedad. En algunos contextos, un gen actúa como supresor tumoral, mientras que en otros promueve el crecimiento tumoral como oncogen. La segmentación de ARN revela un paso clave en este proceso, mostrando cómo un solo ARNm puede procesarse de diferentes maneras, alterando su traducción y potencialmente cambiando su función de protectora a dañina.
Es importante destacar que estos conocimientos ya están empezando a trasladarse más allá del laboratorio. Los hallazgos han apoyado la presentación de una patente para un enfoque terapéutico novedoso basado en el análisis de ARN, y han llevado a la creación de una empresa biotecnológica que ha conseguido financiación inicial y avanza hacia ensayos preclínicos.
“Esto añade una nueva capa a la complejidad de la biología”, concluye el estudio. “El propio procesamiento del ARN puede generar proteínas funcionales completamente nuevas, con consecuencias reales para la enfermedad”.
A medida que los investigadores continúan descubriendo esta capa previamente oculta de regulación génica, cada vez está más claro que los mecanismos que rigen cómo las células interpretan la información genética son mucho más complejos de lo que se creía. En el cáncer, estos procesos recién reconocidos pueden desempeñar un papel decisivo en la configuración del comportamiento de la enfermedad y en la guía de estrategias terapéuticas más precisas y efectivas.
El artículo de investigación titulado “RNA dicing promotes the expression of an oncogenic JAK1 isoform”, ya está disponible en Cell Reports.
