El Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y afecta a más de 10 millones de personas en todo el mundo. Para comprender mejor los orígenes de la enfermedad, un equipo de investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalem y de la Facultad de Medicina de Penn State, desarrollaron un enfoque integrador, combinando métodos experimentales y computacionales, para comprender cómo las proteínas individuales pueden formar agregados o agrupaciones dañinas, que se sabe, contribuyen al desarrollo de la enfermedad. Dijeron que sus hallazgos podrían orientar el desarrollo de nuevas terapias para retrasar o incluso detener la progresión de enfermedades neurodegenerativas.
La alfa-sinucleína es una proteína que ayuda a regular la liberación de neurotransmisores en el cerebro y se encuentra en las neuronas. Existe como una sola unidad, pero comúnmente se une con otras unidades para realizar funciones celulares. Cuando se combinan demasiadas unidades, puede conducir a la formación de cuerpos de Lewy, que están asociados con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson y la demencia.
Aunque los investigadores saben que los agregados de esta proteína causan enfermedades, no se comprende bien cómo se forman. La alfa-sinucleína está muy desordenada, lo que significa que existe como un conjunto de diferentes conformaciones o formas, en lugar de una estructura 3D bien plegada. Esta característica hace que la proteína sea difícil de estudiar utilizando técnicas estándar de laboratorio, pero el equipo de investigación utilizó computadoras junto con experimentos de vanguardia para predecir y estudiar las diferentes conformaciones en las que puede plegarse.
“La biología computacional nos permite estudiar cómo las fuerzas dentro y fuera de una proteína pueden actuar sobre ella”, dijo Nikolay Dokholyan, profesor de farmacología en la Facultad de Medicina e investigador del Penn State Cancer Institute. “Utilizando experimentos realizados en el laboratorio del profesor Eitan Lerner en el Departamento de Química Biológica de la Universidad Hebrea de Jerusalem, una serie de algoritmos da cuenta de las fuerzas efectivas que actúan en y sobre una proteína específica y puede identificar las diversas conformaciones que tomará basándose en esas fuerzas. Esto nos permite estudiar las conformaciones de la alfa-sinucleína de una manera que, de otro modo, sería difícil de identificar solo en estudios experimentales”.
En el artículo publicado hoy, 19 de mayo, en la revista Structure, los investigadores detallaron su metodología para estudiar las diferentes conformaciones de la alfa-sinucleína. Utilizaron datos de experimentos anteriores para programar la dinámica molecular de la proteína en sus cálculos. Sus experimentos revelaron el conjunto conformacional de la alfa-sinucleína, que es una serie de formas diferentes que la proteína puede asumir.
Usando experimentos de vanguardia, los investigadores encontraron que algunas formas de alfa-sinucleína son sorprendentemente estables y duran más de milisegundos. Dijeron que esto es mucho más lento que las estimaciones de una proteína desordenada que cambia constantemente de conformación.
“El conocimiento previo mostró que esta proteína similar a un espagueti sufriría cambios de estructura en microsegundos”, dijo Lerner. “Nuestros resultados indican que la alfa-sinucleína es estable en algunas conformaciones durante milisegundos, más lento de lo estimado anteriormente”.
“Creemos que hemos identificado formas estables de alfa-sinucleína que le permiten formar complejos consigo misma y con otras biomoléculas”, dijo Jiaxing Chen, estudiante graduado de la Facultad de Medicina de Penn State. “Esto abre posibilidades para el desarrollo de fármacos que puedan regular la función de esta proteína”.
La coautora principal de Chen, Sofia Zaer, junto con sus colegas de la Universidad Hebrea, utilizó una serie de técnicas experimentales para verificar que la alfa-sinucleína pudiera plegarse en las formas estables que predijo la simulación. El equipo de investigación continúa estudiando estas conformaciones estables, así como todo el proceso de agregación de alfa-sinucleína en el contexto de la enfermedad de Parkinson.
“La información de nuestro estudio podría usarse para desarrollar reguladores de moléculas pequeñas de la actividad de la alfa-sinucleína”, dijo Lerner. “Los medicamentos que previenen la agregación de proteínas y mejoran su función neurofisiológica normal pueden interferir con el desarrollo y la progresión de enfermedades neurodegenerativas”.
CITATION: Chen J, Zaer S, Drori P, Zamel J, Joron K, Kalisman N, Lerner E, Dokholyan NV. (2021). The structural heterogeneity of α-synuclein is governed by several distinct subpopulations with interconversion times slower than milliseconds. Structure. 29(9).
DOI: 10.1016/j.str.2021.05.002
FUNDING: Michael J. Fox Foundation, National Institutes of Health, Passan Foundation, Israel Science Foundation, Milner Fund, Hebrew University of Jerusalem, National Center for Advancing Translational Science.
