En un gran paso hacia la lucha contra el cáncer de mama agresivo, investigadores de la Universidad Hebrea de Jerusalem han desarrollado moléculas similares a medicamentos que degradan una proteína que antes era “no farmacológica” y que impulsaba el cáncer.
En la batalla contra el cáncer de mama agresivo, un objetivo que alguna vez fue difícil de alcanzar ahora está al alcance, gracias a un avance de un equipo de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea.
El Dr. Raphael Benhamou y la estudiante de M.Sc. Liann Kassabri han desarrollado moléculas innovadoras similares a medicamentos capaces de degradar HuR, una proteína clave de unión al ARN que estabiliza los oncogenes y alimenta la progresión del cáncer.
HuR (también conocida como ELAVL1) ha sido etiquetado durante mucho tiempo como “no farmacológico” debido a su flexibilidad estructural y la falta de un sitio activo convencional.
Sobreexpresado en muchos tipos de cáncer, particularmente en el cáncer de mama, HuR fortalece las células malignas al proteger los ARNm que impulsan el crecimiento y la supervivencia celular. “Sabíamos que simplemente bloquear HuR no era suficiente”, dice el Dr. Benhamou. “Necesitábamos eliminarlo por completo”. Sorprendentemente, esta eliminación condujo a una mejora de 3 a 4 órdenes de magnitud en las propiedades anticancerígenas en comparación con las moléculas tradicionales de unión a HuR que no inducen la degradación.
El equipo de investigación recurrió a dos estrategias terapéuticas de vanguardia: PROTAC (quimeras dirigidas a la proteólisis) y pegamentos moleculares. Si bien ambos enfoques aprovechan la propia maquinaria de eliminación de proteínas de la célula, los pegamentos moleculares se destacan por su pequeño tamaño, farmacocinética favorable y biodisponibilidad oral, rasgos apreciados en el desarrollo de fármacos.
Después de sintetizar y probar docenas de candidatos, un compuesto en particular, MG-HuR2, surgió como favorito. “MG-HuR2 no solo cumplió con todos los criterios principales de similitud con los medicamentos, sino que demostró una poderosa actividad en concentraciones ultrabajas”, dice Kassabri. En las líneas celulares de cáncer de mama, MG-HuR2 redujo los niveles de HuR hasta en un 85%, interrumpió la expresión de oncogenes posteriores como Bcl2 y FOXQ1, e inhibió significativamente la proliferación celular, la supervivencia y el crecimiento de esferoides tumorales 3D.
Una característica llamativa de estos degradadores es su “efecto gancho” bifásico. Si bien la actividad disminuye en dosis intermedias, una peculiaridad conocida de PROTAC, el equipo descubrió un repunte en la eficacia a concentraciones más altas. Este comportamiento único, no observado anteriormente, se investigó más a fondo a través de modelos computacionales, que revelaron que se deriva de la capacidad de los compuestos para involucrar dos bolsillos distintos de unión al ARN en HuR. Este hallazgo puede abrir nuevas vías para dirigirse a otras proteínas dinámicas de unión al ARN.
“El patrón de degradación era inusual”, explica el Dr. Benhamou. “Pero en lugar de una falla, resultó ser una pista. Nuestros degradadores se unen en múltiples sitios, lo que les da un alcance más amplio y efectos potencialmente más duraderos”.
Las implicaciones son profundas. Más allá del cáncer de mama, HuR está implicado en varias neoplasias malignas y enfermedades inflamatorias. Con MG-HuR2 y sus pares, los investigadores ahora tienen una hoja de ruta para desarrollar medicamentos contra una clase de proteínas que antes se pensaba que estaban fuera del alcance de la medicina moderna.
Por ahora, MG-HuR2 representa un compuesto líder prometedor y un hito en la degradación de proteínas dirigidas. Como dice el Dr. Benhamou, “No solo estamos inhibiendo los mensajes del cáncer, estamos desmantelando sus mensajeros”.
El artículo de investigación titulado “Druglike Molecular Degraders of the Oncogenic RNA-Binding Protein HuR”, ya está disponible en JACS Au.
Investigadores:
Liann Kassabri y Raphael I. Benhamou.
Instituto de Investigación de Medicamentos, Escuela de Farmacia, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
Financiación:
Esta investigación fue apoyada por el Fondo de Investigación del Cáncer de Israel (ICRF), los Centros Israelíes para la Excelencia en la Investigación y el Ministerio de Innovación, Ciencia y Tecnología de Israel.