La proteína de la nucleocápside del SARS-CoV-2 puede propagarse de las células infectadas a las no infectadas, desencadenando una respuesta inmunitaria que se dirige por error a las células sanas. Estos hallazgos arrojan luz sobre los mecanismos detrás de las complicaciones graves de la COVID-19 y el daño tisular impulsado por el sistema inmunitario.
Un nuevo estudio que involucra esfuerzos colaborativos de los laboratorios del Dr. Alexander Rouvinski, la Prof. Ora Schueler-Furman y el Prof. Reuven Wiener, dirigidos por los estudiantes de doctorado Jamal Fahoum y Maria Billan de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea de Jerusalem, descubre un mecanismo sorprendente por el cual el virus SARS-CoV-2, responsable de COVID-19, podría causar daño tisular mediado por el sistema inmunitario al dirigirse a células que nunca ha infectado.
Una fructífera colaboración con los médicos: el Dr. Dan Padawer, la Prof. Dana Wolf y el Dr. Orly Zelig y los miembros de su equipo de varios departamentos de la Universidad Hebrea – Centro Médico Hadassah proporcionaron los datos clínicos complementarios necesarios para este trabajo.
Los experimentos de infección por SARS-CoV-2 esenciales para esta investigación se realizaron en el laboratorio nacional de alta biocontención recientemente establecido, la Unidad Nacional de Bioseguridad Barry Skolnick Nivel 3 (BSL3) en el Centro de Investigación Central de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea de Jerusalem.
El estudio demuestra que la proteína nucleocápside (NP) del virus, mejor conocida por su papel en el empaquetamiento del ARN viral dentro de las células infectadas, se transfiere a las células epiteliales vecinas no infectadas y se adhiere a sus superficies. Una vez presente en estas células sanas, la NP es reconocida por el sistema inmunitario y es atacada por los anticuerpos anti-NP, que etiquetan erróneamente las células para su destrucción. Este proceso activa la vía clásica del complemento, lo que provoca inflamación y daño celular que podrían contribuir a resultados graves y complicaciones de la COVID-19, como la COVID prolongada.
Esta investigación descubre una forma sorprendente en la que el virus SARS-CoV-2 puede desviar el sistema inmunitario, provocando el ataque de células sanas, simplemente porque han sido marcadas por una proteína viral. La comprensión de este mecanismo abre la puerta a nuevas estrategias para prevenir el daño inmunitario en la COVID-19 y posiblemente otras infecciones virales, que son objeto de los estudios en curso en los laboratorios que lideran esta investigación.
Los investigadores utilizaron células cultivadas en laboratorio, técnicas sofisticadas de imagen y muestras de pacientes con COVID-19 para comprender cómo una proteína viral específica, llamada proteína nucleocápside, se adhiere a las células sanas. Descubrieron que esta proteína se adhiere a ciertas moléculas similares al azúcar que se encuentran en la superficie de muchas células, llamadas proteoglicanos de sulfato de hepán. Cuando esto sucede, se forman grupos de la proteína viral en estas células sanas. Luego, el sistema inmunológico ataca por error a estos grupos usando anticuerpos, lo que desencadena una reacción en cadena que podría dañar las células, tanto las infectadas como las células sanas del organismo infectado.
Los investigadores también encontraron que el medicamento enoxaparina, un anticoagulante de uso común, puede bloquear la proteína viral para que no se adhiera a las células sanas. Lo hace asumiendo los puntos a los que normalmente se uniría la proteína, siendo un análogo de la heparina. Tanto en los experimentos de laboratorio como en las muestras obtenidas de los pacientes que se analizaron en el laboratorio, la enoxaparina impidió que la proteína se adhiriera a las células y ayudó a evitar que el sistema inmunitario las atacara por error.
Los autores dedican el artículo a la memoria del Prof. Hervé (Hillel) Bercovier Z’L, un talentoso microbiólogo, un científico inspirador y un gran mentor.
Esta investigación fue apoyada por varios fondos de investigación, incluyendo importantes contribuciones de la Fundación Edmond y Benjamin de Rothschild y la Fundación de Ciencias de Israel de la Academia de Ciencias y Humanidades de Israel.
El artículo de investigación titulado “Transfer of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein to uninfected epithelial cells induces antibody-mediated complement deposition”, ya está disponible en Cell Reports.
Investigadores:
Jamal Fahoum1,2,13, Maria Billan2,3,13, Julia K. Varga2,14, Dan Padawer2,4,14, Yelena Britan-Rosich5,14, Maya Elgrably-Weiss2, Pallabi Basu2,6, Miri Stolovich-Rain2,3, Leah Baraz2,3,7, Einav Cohen-Kfir1, Sujata Kumari1,2,3, Esther Oiknine-Djian8, Manoj Kumar1, Orly Zelig9, Guy Mayer10, Michail N. Isupov11, Dana G. Wolf8,12, Shoshy Altuvia2, Reuven Wiener1, Ora Schueler-Furman2 y Alexander Rouvinski2, 3,15.
Instituciones:
1) Departamento de Bioquímica, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Escuela de Medicina Universidad Hebrea-Hadassah, Universidad Hebrea de Jerusalem.
2) Departamento de Microbiología y Genética Molecular, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Escuela de Medicina Universidad Hebrea-Hadassah, Universidad Hebrea de Jerusalem.
3) Centro Kuvin para el Estudio de Enfermedades Infecciosas y Tropicales, Escuela de Medicina Universidad Hebrea-Hadassah, Universidad Hebrea de Jerusalem.
4) Instituto de Medicina Pulmonar, Universidad Hebrea-Centro Médico Hadassah.
5) Unidad de Bioseguridad Nivel 3 (BSL3), Centro de Investigación Central, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
6) Laboratorio Dove, Hospital Infantil de Boston.
7) Departamento de Ciencias de Laboratorio Médico, Colegio Multidisciplinario de Jerusalem.
8) Unidad de Virología Clínica, Centro Médico de la Universidad Hebrea-Hadassah.
9) Banco de Sangre, Universidad Hebrea-Centro Médico Hadassah.
10) Instituto de Química, Universidad Hebrea de Jerusalem.
11) Edificio Henry Wellcome para Biocatálisis, Universidad de Exeter.
12) Centro Lautenberg de Inmunología e Investigación del Cáncer, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá (IMRIC), Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
