Las personas que viven con fibrosis quística (FQ) recibieron noticias alentadoras a fines de 2019: un nuevo tratamiento con Trikafta que combina tres medicamentos (elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor) reduce los síntomas de esta enfermedad mortal que afecta a unas 90.000 personas en todo el mundo.
El nuevo medicamento, aunque no es una cura, funciona de maravilla para el 80 por ciento de los pacientes con fibrosis quística con la mutación predominante que causa la enfermedad, llamada F508del.
Pero, ¿qué pasa con el 20% de los pacientes con FQ que tienen una mutación genética diferente? Esas aproximadamente 18.000 personas son el objetivo de un nuevo enfoque de la empresa de biotecnología SpliSense, con sede en Jerusalem.
SpliSense manipula y “repara” el ARN mensajero defectuoso que genera una proteína reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) que no funciona.
En lugar de intentar reparar proteínas defectuosas, la tecnología de SpliSense “genera una nueva proteína completamente funcional a partir de ARN”, dice a ISRAEL21c el director ejecutivo de la empresa, Gili Hart.
Y aunque la tecnología de ARNm de SpliSense está destinada a abordar las condiciones “huérfanas” que tienen muy pocos pacientes para justificar grandes presupuestos farmacéuticos, también puede beneficiar al otro 80% de los pacientes con FQ, enfatiza Hart.
Hay aproximadamente 2000 variantes del gen CFTR, aunque solo 300 causan enfermedad. SpliSense ha demostrado en células derivadas de pacientes que puede restaurar completamente la función CFTR.
La compañía ahora está pasando a modelos animales y los primeros ensayos clínicos en humanos están planeados para 2022. SpliSense recaudó una ronda de Serie B de $ 28.5 millones en mayo para impulsar a la compañía hacia ensayos y el desarrollo de tratamientos para otras enfermedades pulmonares.
Tratamiento inhalado
La fibrosis quística, una enfermedad hereditaria, hace que el cuerpo produzca un moco espeso y pegajoso que puede obstruir los pulmones y obstruir el páncreas.
Las personas con la afección tienden a tener una esperanza de vida más corta de lo normal, desarrollan serias dificultades respiratorias y, a veces, requieren un trasplante de pulmón alrededor de los 40 años.
Dado que la FQ afecta principalmente a la tráquea, los bronquios, los bronquiolos y los alvéolos, el tratamiento con SpliSense debe inhalarse para que llegue rápidamente a los pulmones sin que otros órganos o el torrente sanguíneo lo absorban.
Si lo aprueban los reguladores, el tratamiento se administraría semanalmente durante 10 minutos en casa durante toda la vida del paciente. Idealmente, el costo de este costoso tratamiento correría a cargo de los proveedores de seguros de salud.
El producto principal de SpliSense se basa en “Oligonucleótido antisentido” (lo llamaremos ASO para abreviar), una molécula de ácido nucleico sintético que puede unirse a secuencias específicas dentro de moléculas de ARN diana.
Las secuencias de ASO son específicas de la región de mutación objetivo en el ARN, por lo que el tratamiento no afectará (ni dañará) los órganos y tejidos cercanos. Eso debería reducir los posibles efectos secundarios.
Los ASO se utilizan para una variedad de aplicaciones, incluida la modulación de empalme, de ahí el nombre de la empresa. Puede ver en este diagrama cómo ASO se empalma en la otra mitad de esta cadena de ARN para crear una proteína completamente funcional.
“Tienes una secuencia de ARN con una mutación”, explica Hart. “Tenemos una tecnología y un algoritmo únicos que nos permiten optimizar y diseñar una secuencia que sea compatible y se ajuste a la secuencia de ARN del gen con la mutación. De esa manera, podemos manipular esta área y superar la mutación”.
Hart lo compara con jugar con LEGO, donde puedes sacar algunas partes y traer otras para “generar una secuencia normal que tenga sentido”.
Los ASO han demostrado su eficacia en el tratamiento de otras enfermedades genéticas como la distrofia muscular de Duchenne y la atrofia muscular espinal. Esta es la primera vez que se utilizan para tratar la fibrosis quística.
El ARN es el “manual de instrucciones” que le dice al cuerpo que genere ciertas proteínas. Entonces, si hay un problema con el ARN, habrá un problema con las proteínas resultantes. La mutación 3849 CF, por ejemplo, da como resultado un ARN que incluye “letras sin sentido”, explica Hart; eso es lo que genera la proteína que no funciona.
“Nuestros ASO enmascaran esta área para que la secuencia sin sentido no ingrese al ARN”.
Manipular, no inocular
Aunque las vacunas SpliSense y Covid-19 de Moderna y Pfizer usan ARNm, no hay superposición en las tecnologías.
“Las vacunas están generando desde cero la proteína pico SARS-CoV-2 para inocular a las personas, mientras intentamos manipular el ARN existente en nuestros cuerpos para generar proteínas completamente funcionales en un paciente”, explica Hart.
La ciencia detrás de SpliSense proviene de la profesora Batsheva Kerem de la Universidad Hebrea de Jerusalem, uno de los miembros del equipo que descubrió la proteína CFTR a fines de la década del ‘80 mientras realizaba un posdoctorado en Canadá.
Su esposo, el Prof. Eitan Kerem, es un pediatra israelí que es un líder mundial especializado en enfermedades pulmonares entre los niños. “Trata a la mayoría, a casi todos, los pacientes con FQ en Israel”, señala Hart.
Ambos Kerem participan activamente en SpliSense. La tecnología fue licenciada por Yissum, la empresa de transferencia de tecnología de la Universidad Hebrea de jerusalem. SpliSense tiene su sede en el parque biotecnológico junto al Centro Médico de la Universidad Hebrea Hadassah en Jerusalem y emplea a 15 personas.
SpliSense cuenta con el respaldo financiero de Orbimed, Biotel Limited, Integra Holdings y Cystic Fibrosis Foundation.
“Su objetivo es brindar tratamiento para todos los pacientes”, dice Hart. “Estamos tratando de hacer que nuestra tecnología ASO funcione para mutaciones aún menos frecuentes. Tenemos cinco mutaciones adicionales para las que ya tenemos datos preliminares” de que el ASO inhalado de SpliSense puede ser eficaz.
Para los 18.000 pacientes de FQ que quedan fuera de los tratamientos convencionales, SpliSense ofrece la primera esperanza real de alivio. Su medicación no pudo llegar lo suficientemente pronto.
Por Brian Blum, ISRAEL21c
