¿Es la enfermedad de Alzheimer-demencia una forma de envejecimiento acelerado o existe un camino diferente que puede llevarnos a un envejecimiento cerebral más saludable?
Un nuevo estudio, publicado en Nature, dirigido por un equipo internacional, que incluye a la Dra. Naomi Habib y Gilad Green de la Universidad Hebrea de Jerusalem, descubrió ideas cruciales sobre la dinámica celular que contribuye al envejecimiento cerebral y los eventos celulares que conducen al envejecimiento cerebral, inicio y progresión de la enfermedad de Alzheimer (EA).
Mediante la creación de uno de los mayores recursos en el campo del envejecimiento cerebral, el mapeo de más de 1,65 millones de células de 437 cerebros envejecidos y el desarrollo de nuevos algoritmos de aprendizaje automático (IA), el equipo de investigación ha revelado distintas rutas celulares en el envejecimiento cerebral, proporcionando una base para el desarrollo terapéutico personalizado dirigido a la enfermedad de Alzheimer.
Mapeo del envejecimiento cerebral: una mirada más cercana a las células cerebrales
Este estudio adoptó un enfoque en profundidad para mapear el entorno celular del cerebro, analizando un conjunto de datos único de 1,65 millones de perfiles de secuenciación de ARN de un solo núcleo de la corteza prefrontal de 437 adultos mayores en la cohorte ROSMAP de la Universidad de Rush en Chicago, Illinois, EE. UU.
Con este gran conjunto de datos, los investigadores pudieron identificar grupos específicos de células gliales y neuronales relacionadas con rasgos relacionados con la enfermedad de Alzheimer (EA). Además, el estudio se centró en la compleja dinámica dentro de las células cerebrales a lo largo de la progresión del envejecimiento y la enfermedad, utilizando un nuevo algoritmo llamado BEYOND para modelar estas dinámicas.
Este enfoque reveló dos caminos distintos del envejecimiento cerebral, cada uno marcado por cambios graduales coordinados en distintos grupos de células, que los investigadores denominaron “comunidades celulares” en el cerebro. Curiosamente, demostraron que uno de estos caminos conduce a la enfermedad de Alzheimer, que conduce gradualmente a la demencia, caracterizada por la pérdida de memoria y el deterioro cognitivo, mientras que el otro representa una forma de envejecimiento cerebral más saludable y no relacionada con el Alzheimer.
Los investigadores predicen que estos cambios celulares, que comienzan temprano, antes de cualquier signo clínico de demencia, están determinando activamente el destino del cerebro envejecido y la progresión de la enfermedad.
Descubrimientos importantes en la enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por patologías cerebrales distintivas, con la clásica teoría amiloide de la EA que describe la cascada de eventos que se cree que siguen la progresión de la enfermedad, comenzando con la acumulación de placas de β amiloide, que luego conducen a la acumulación de ovillos de neurofilamentos tóxicos, lo que finalmente conduce a un daño neuronal sustancial y síntomas de demencia clínica.
Las células gliales, como la microglía y los astrocitos, son células de soporte que son críticas para el correcto funcionamiento del cerebro y de las células neuronales, pero solo recientemente se ha sugerido que participan en la cascada que conduce a la enfermedad de Alzheimer.
Por ejemplo, un artículo anterior, publicado en Nature Neuroscience en 2023 dirigido por el mismo equipo con Anael Cain, estudiante de doctorado en el laboratorio de Habib, sentó las bases científicas de los hallazgos sobre comunidades celulares específicas y células gliales relacionadas con la enfermedad de Alzheimer. Un descubrimiento clave de este estudio es la identificación de células gliales específicas que se predice que contribuirán a la progresión de la enfermedad.
El estudio actual descubrió dos subconjuntos diferentes de células microgliales, ambos relacionados con un metabolismo alterado de los lípidos: el equipo predijo que uno impulsaría la acumulación de placas de β de amiloide, la patología distintiva inicial de la enfermedad de Alzheimer, mientras que el otro impulsaría la acumulación posterior de ovillos de neurofilamentos.
El equipo también destacó un grupo de células de astrocitos que influyen directamente en el deterioro cognitivo, arrojando más luz sobre las complejas interacciones entre diferentes células cerebrales en la progresión de la enfermedad de Alzheimer, y destaca el papel clave que las células gliales están teniendo en la progresión de la enfermedad.
Impacto en el desarrollo de tratamientos personalizados
“Los conocimientos de esta investigación proporcionan una nueva comprensión de cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer, desde las primeras etapas, que no era posible medir sin nuestro gran conjunto de datos y nuestro enfoque algorítmico único”, dijo la Dra. Habib. “Al identificar las células específicas involucradas en cada camino único del envejecimiento cerebral, el Alzheimer y el envejecimiento alternativo, allanamos el camino para la identificación temprana de las personas en riesgo de enfermedad de Alzheimer y para crear tratamientos dirigidos para cada forma del envejecimiento cerebral para promover un envejecimiento saludable”.
Los hallazgos sientan una base celular para comprender los diferentes caminos que conducen a la enfermedad de Alzheimer. Este conocimiento es vital para desarrollar tratamientos personalizados que puedan actuar a nivel celular, potencialmente cambiando el curso de la enfermedad.
El artículo de investigación titulado “Cellular communities reveal trajectories of brain aging and Alzheimer’s disease”, ya está disponible en Nature.
Investigadores:
Gilad Sahar Green1, Masashi Fujita2, Hyun-Sik Yang3,4, Mariko Taga2, Anael Cain1, Cristin McCabe3, Natacha Comandante-Lou2, Charles C. White4, Anna K. Schmidtner1, Lu Zeng2, Alina Sigalov2, Yangling Wang6, Aviv Regev3,8, Hans-Ulrich Klein2, Vilas Menon2, David A. Bennett6, Naomi Habib1, Philip L. De Jager2,4.
Instituciones:
1.- Centro Edmond y Lily Safra para las Ciencias del Cerebro, Universidad Hebrea de Jerusalem.
2.- Centro de Neuroinmunología Traslacional y Computacional, Departamento de Neurología e Instituto Taub para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el Envejecimiento del Cerebro, Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia.
3.- Facultad de Medicina de Harvard, Boston, MA; Centro de Investigación y Tratamiento del Alzheimer, Departamento de Neurología, Hospital Brigham and Women’s, Boston.
4.- Instituto Broad del MIT y Harvard.
5.- Observatorio de Células Klarman, Instituto Broad del MIT y Harvard.
6.- Centro de la Enfermedad de Alzheimer de Rush, Centro Médico de la Universidad de Rush.
