En el mundo de alto riesgo del descubrimiento de fármacos, construir un nuevo medicamento es muy parecido a la arquitectura microscópica. Para crear el próximo antibiótico revolucionario o la terapia de segmentación cerebral, los químicos deben unir frágiles bloques moleculares. Ahora, los investigadores han encontrado una forma de “forzar la cerradura”.
Un equipo de químicos ha revelado una forma radicalmente sencilla de colocar un codiciado “mango molecular”, conocido como grupo diclorometil, sobre compuestos complejos. En lugar de recurrir a las técnicas agresivas, de metales pesados o de radiación del pasado, el equipo utilizó un aminoácido común y natural llamado prolina para coreografiar suavemente el ensamblaje.
“En lugar de forzar estas moléculas a modos de reactividad convencionales o eludir su ambivalencia electrónica, aprovechamos su ambivalencia electrónica como principio de diseño”, dice el profesor Dmitry Tsvelikhovsky, que lideró el equipo de investigación en el Instituto de Investigación de Fármacos de la Universidad Hebrea, junto a Elihay Kuniavsky y Dvora R. Levy.
Un control de calidad incorporado
El grupo diclorometilo es muy valorado por los químicos farmacéuticos porque actúa como punto de anclaje, permitiendo a los investigadores modificar y expandir la estructura de una molécula para hacerla más segura o eficaz. Hasta ahora, insertar esta ancla en moléculas delicadas se consideraba un callejón sin salida química.
El equipo de la Universidad Hebrea evitó este obstáculo utilizando la prolina como una diminuta “máquina molecular”. En lugar de depender de la fuerza química bruta, la prolina se une temporalmente a la molécula objetivo y la guía hacia una forma muy específica. Esta alineación precisa desplaza de forma natural la electrónica interna de la molécula, permitiéndole incorporar sin problemas el nuevo mango químico.
El descubrimiento más llamativo, sin embargo, radica en el sistema de autocorrección incorporado de la reacción, que el equipo denomina resolución “estereoquímicamente restringida”. A medida que la prolina interactúa con el material de partida, presenta dos disposiciones tridimensionales distintas. Es como tener dos llaves para una cerradura, una perfecta y otra sutilmente deformada. De forma crítica, la reacción está tan precisamente diseñada que solo se permite que la disposición perfectamente configurada avance, formando sin interrupciones el producto deseado y ultrapuro.
La otra disposición, sutilmente desajustada, se desplaza elegantemente a un estado inofensivo y no reactivo y simplemente vuelve a sus componentes originales durante la limpieza. Este sofisticado “guardián” químico garantiza una pureza y selectividad sin igual, evitando subproductos no deseados y simplificando drásticamente la síntesis de compuestos complejos de fármacos.
Construyendo las drogas del mañana
Las implicancias de esta nueva plataforma química son enormes. El equipo ya ha demostrado que su método funciona directamente sobre los marcos moleculares utilizados para construir antibióticos de nueva generación, productos naturales y compuestos neuroactivos, como aquellos que interactúan con los receptores de serotonina en el cerebro.
Al convertir un estancamiento químico de décadas en una plataforma programable y fiable, este descubrimiento proporciona a los químicos medicinales una poderosa nueva herramienta para diseñar, probar y fabricar terapias que salvan vidas y que antes se consideraba imposibles de construir.
El artículo de investigación titulado “Proline-Promoted Electrophilic Dichloromethylation of α-Enaminones via Stereochemically Gated Resolution”, ya está disponible en Nature Communications.
