Un nuevo estudio reveló que algunas moléculas amargas se dirigen a su sensor a través de la unión simultánea en dos lugares distintos, uno fuera de la célula y el otro dentro de ella. Este descubrimiento es fascinante porque los receptores del sabor amargo se expresan en tejidos extraorales y el nuevo estudio muestra el potencial de nuestras células para detectar señales no solo externas sino también internas.
Un nuevo estudio, publicado en Nature Communications, dirigido por la profesora Masha Niv de la Universidad Hebrea de Jerusalem, el Dr. Moran Shalev-Benami del Instituto Weizmann y la Dra. Dorothee Weikert de FAU Erlangen, describe un descubrimiento que cambia la forma en que entendemos los receptores del sabor amargo humano.
La investigación ha revelado un “bolsillo” oculto dentro de uno de los receptores del sabor amargo del cuerpo, llamado TAS2R14. Este avance podría ayudar no solo a comprender cómo nuestra lengua percibe la amargura, sino también a investigar las funciones fisiológicas de los receptores del sabor amargo que se expresan extraoralmente.
Hay muchas moléculas químicamente diferentes que desencadenan sensaciones de sabor amargo, y el cuerpo utiliza una familia de 25 receptores para detectarlas. Curiosamente, muchas drogas también activan este sistema de sabor amargo.
A diferencia de la mayoría de los otros receptores del sabor amargo, TAS2R14 es altamente “promiscuo”, lo que significa que puede reconocer y responder a una amplia variedad de sustancias amargas, desde vitaminas hasta ciertos medicamentos e incluso odorantes. La capacidad del receptor para responder a una gama tan diversa de compuestos lo convierte en un tema de gran interés para los investigadores. Hasta ahora, sin embargo, no se entendía completamente cómo exactamente TAS2R14 se une a estos compuestos y desencadena una respuesta en el cuerpo.
Los científicos utilizaron una tecnología avanzada en microscopía electrónica (EM) que permite ver la arquitectura tridimensional de las proteínas con gran detalle. Esta técnica, llamada crio-EM, permitió resolver la estructura de la TAS2R14 junto con el ácido flufenámico (FFA), un fármaco antiinflamatorio amargo que activa TAS2R14.
La estructura condujo a un descubrimiento sorprendente: el fármaco se une simultáneamente en dos posiciones distintas del receptor: una copia unida a un sitio extracelular y la otra al intracelular. Esta doble unión arroja nueva luz sobre cómo el receptor interactúa con diversos compuestos químicos, incluidos los que causan amargura.
“Este descubrimiento nos da una nueva pista sobre cómo funciona TAS2R14”, explicó la profesora Niv. “Es fascinante porque el receptor no solo detecta sustancias químicas del exterior de la célula, como alimentos o medicamentos, sino que también ‘saborea’ lo que sucede dentro de la célula. Este nuevo bolsillo intracelular podría cambiar las reglas del juego en la forma en que diseñamos medicamentos para interactuar con estos receptores”.
“Para proporcionar evidencia directa de la unión de la molécula en diferentes bolsillos del receptor, hemos desarrollado un nuevo ensayo, que nos permite medir la unión específicamente en el sitio de unión extracelular e intracelular, proporcionando una herramienta única para el descubrimiento de sitios específicos”, dice la Dra. Dorothee Weikert.
“Los receptores TAS2R hacen mucho más que solo ayudarnos a saborear el amargor”, dijeron los investigadores Lior Peri y el Dr. Matzov. “Se encuentran en muchas partes del cuerpo y participan en procesos como la respiración, la digestión y el sistema inmunológico. Al descubrir este nuevo bolsillo, hemos abierto la puerta a nuevas formas de diseñar medicamentos que se dirijan a estos receptores, lo que podría ayudar a tratar afecciones como el asma, la obesidad y la inflamación”.
Video de la criomicroscopía electroquímica del receptor del gusto.
Crédito: Lior Peri y Donna Matzo.
El artículo de investigación titulado “A bitter anti-inflammatory drug binds at two distinct sites of a human bitter taste GPCR”, ya está disponible en Nature Communications.
Financiación
Fundación Científica de Israel, Deutsche Forschungsgemeinschaft (Fundación Alemana de Investigación), Consejo Europeo de Investigación.
Investigadores
Lior Peri1, 8, Donna Matzov2, Dominic R. Huxley3, Alon Rainish1, 8, Fabrizio Fierro1, 8, Liel Sapir1, 8, Tara Pfeiffer4, Lukas Waterloo4, Harald Hübner4, Yoav Peleg6, Peter Gmeiner4, 5, Peter J. McCormick3, 7, Dorothee Weikert4, 5, Masha Y. Niv1, 8, Moran Shalev-Benami2.
Instituciones:
- Instituto de Bioquímica, Ciencia de los Alimentos y Nutrición, Facultad de Agricultura, Alimentación y Medio Ambiente, Universidad Hebrea de Jerusalem, Rehovot, Israel.
- Departamento de Biología Química y Estructural, Instituto Weizmann de Ciencias, Rehovot, Israel.
- Centro de Endocrinología, Instituto de Investigación William Harvey, Barts y la Escuela de Medicina de Londres, Queen Mary, Universidad de Londres, Charterhouse Square, Londres, Reino Unido.
- Departamento de Química y Farmacia, Química Médica, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Alemania.
- FAUNeW – Centro de Investigación de Nuevos Compuestos Bioactivos, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Nikolaus-Fiebiger-Str. 10, 91058 Erlangen, Alemania.
- Unidad de Proteómica Estructural (SPU), Instalaciones Centrales de Ciencias de la Vida (LSCF), Instituto Weizmann de Ciencias, Rehovot, Israel.
- Departamento de Farmacología y Terapéutica, Facultad de Ciencias de la Salud y de la Vida, Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido.
- Centro de Investigación Fritz Haber y Centro Harvey M. Kruger de Nanociencia y Nanotecnología, Instituto de Química, Universidad Hebrea, Jerusalem, Israel.
