La proteína SMCHD1 juega un papel clave en el control de cómo se procesan los genes, lo que afecta la progresión de la Distrofia Muscular Facioescapulohumeral (FSHD). Este descubrimiento sobre la función de SMCHD1 en la regulación génica es importante porque abre nuevas posibilidades para desarrollar estrategias terapéuticas dirigidas para combatir la enfermedad.
Un estudio reciente realizado por la estudiante de doctorado Eden Engal bajo la dirección del Dr. Yotam Drier y la Prof. Maayan Salton de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea, ha destacado el papel crucial de la proteína SMCHD1 en la regulación del empalme alternativo, arrojando luz sobre el desarrollo de la enfermedad de la Distrofia Muscular Facioescapulohumeral (FSHD).
Este complejo trastorno, que conduce al debilitamiento progresivo y a la pérdida de la función muscular, está impulsado por factores genéticos. Los hallazgos del equipo mejoran nuestra comprensión de los mecanismos genéticos que subyacen a esta afección debilitante.
La FSHD es una de las formas más comunes de distrofia muscular y afecta aproximadamente a 1 de cada 20.000 personas en todo el mundo. Es causada por mutaciones genéticas que conducen a la activación inapropiada del gen DUX4 en las células musculares y esta activación interrumpe la función muscular normal y hace que las células musculares se deterioren con el tiempo.
La gravedad de la enfermedad puede variar ampliamente, ya que algunas personas experimentan síntomas leves, mientras que otras pueden perder una función muscular y movilidad significativas. Actualmente no existe cura para la FSHD.
A medida que el ADN se transcribe en ARN, partes de los genes se eliminan del ARN en un proceso conocido como empalme. Las partes que se eliminan están reguladas por múltiples proteínas y pueden conducir a la producción de diferentes proteínas a partir del mismo ADN, un fenómeno que se denomina empalme alternativo.
El nuevo estudio encontró que, además del papel conocido de SMCHD1 en la regulación de la estructura cromosómica, también está afectando fuertemente el empalme alternativo. Ya se sabía que las mutaciones en el gen SMCHD1 conducían a la expresión de DUX4 y FSHD, pero no estaba claro cómo.
Un análisis detallado de los datos de secuenciación de ARN de biopsias musculares de pacientes con FSHD y células modificadas genéticamente para carecer de SMCHD1 reveló extensos errores de empalme en numerosos genes debido a la ausencia de SMCHD1. Un cribado exhaustivo de los factores de empalme identificó la implicación del factor de empalme RBM5 en estas anomalías, y otros experimentos confirmaron que SMCHD1 es necesario para reclutar RBM5 a sus sitios de ARN diana. Entre los genes cuyo empalme se interrumpió, los investigadores identificaron el gen DNMT3B.
A continuación, han demostrado que los cambios en el empalme de DNMT3B conducen a una reducción de la metilación del ADN en sitios específicos cerca de DUX4, lo que a su vez causa una sobreexpresión dañina del gen DUX4, lo que contribuye significativamente al desarrollo de FSHD.
“Nuestros hallazgos subrayan un vínculo vital entre SMCHD1 y la regulación de los mecanismos de empalme que, cuando se interrumpen, activan los procesos patológicos en la distrofia muscular facioescapulohumeral”, afirmó Eden Engal. “Esta comprensión abre nuevas vías para posibles estrategias terapéuticas que se dirijan a estos errores de empalme, ofreciendo esperanzas para mitigar la progresión de la enfermedad”.
Esta investigación enfatiza el papel significativo de SMCHD1 en la regulación del empalme de genes y su impacto en los fundamentos genéticos de la FSHD, apuntando a direcciones prometedoras para la intervención terapéutica.
El artículo de investigación titulado “DNMT3B splicing dysregulation mediated by SMCHD1 loss contributes to DUX4 overexpression and FSHD pathogenesis”, ya está disponible en Science Advances.
Investigadores:
Eden Engal1,2,3, Aveksha Sharma2, Uria Aviel1,4, Nadeen Taqatqa2, Sarah Juster4,5, Shiri Jaffe-Herman2, Mercedes Bentata1,2, Ophir Geminder2,3, Adi Gershon2, Reyut Lewis1, Gillian Kay2, Merav Hecht1, Silvina Epsztejn-Litman4, Marc Gotkine6,5, Vincent Mouly7, Rachel Eiges4,5, Maayan Salton2, Yotam Drier1.
Instituciones:
1.- Centro Lautenberg de Inmunología e Investigación del Cáncer, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
2.- Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
3.- Departamento de Medicina Militar y “Tzameret”, Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
4.- Laboratorio de Investigación de Células Madre, Centro Médico Shaare Zedek.
5.- Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
6.- Departamento de Neurología, Centro Médico Hadassah.
7.- UPMC Universidad París 06, Inserm UMRS974, CNRS FRE3617, Centro de Investigación en Miología, Universidad de la Sorbona.
