Nuevas investigaciones muestran que reducir un sensor inmunitario hiperactivo puede restaurar la salud de los tejidos en trastornos genéticos graves, transformando la forma en que los científicos piensan sobre el envejecimiento y el daño en el ADN.
El sistema inmunitario humano está muy afinado para detectar y destruir amenazas virales. Pero este mismo sistema de defensa puede fallar. Cuando fragmentos del propio ADN dañado del cuerpo se confunden con invasores virales, el resultado es una poderosa respuesta inflamatoria mal dirigida que daña el cuerpo al que se supone que debe proteger.
Ahora, un equipo internacional liderado por la Dra. Marva Bergman y el Prof. Itamar Harel en la Universidad Hebrea, en colaboración con el Prof. Yehuda Tzfati, el Prof. Ido Ben-Ami (Universidad Hebrea y Centro Médico Sha’are Zedek) y la Prof. Bérénice Benayoun (Universidad del Sur de California), identificó esta respuesta inmune mal dirigida como un factor central de la degeneración tisular en trastornos graves y de envejecimiento rápido. Al reducir esta falsa alarma, los investigadores pudieron restaurar la función en múltiples sistemas biológicos.
Los hallazgos se centran en síndromes raros de reparación de daño en el ADN (DDR) como la Ataxia-Telangiectasia (A-T) y el síndrome de Bloom. En estas condiciones, la maquinaria que normalmente repara el daño cotidiano al ADN se ve afectada, lo que conduce a una inestabilidad genómica generalizada, neurodegeneración, susceptibilidad al cáncer y envejecimiento prematuro.
Durante décadas, los científicos creyeron que la acumulación de ADN no reparado era en sí misma la causa principal del deterioro celular. Este estudio desafía esa visión.
“Nuestros resultados muestran que el daño no actúa solo. Es la respuesta del cuerpo a ese daño, una reacción inflamatoria crónica y exagerada, la que impulsa gran parte de la degeneración”.
Prof Itamar Harel
Universidad Hebrea de Jerusalem
Cuando la reparación del ADN falla, fragmentos de ADN pueden filtrarse al citosol de la célula, donde activan un sensor molecular conocido como cGAS. Esta vía suele detectar ADN viral, pero no puede distinguir de forma fiable entre fragmentos extraños y autoderivados. El resultado es una respuesta inflamatoria sostenida y estéril que daña los tejidos.
Los investigadores también descubrieron un segundo papel inesperado para el cGAS. Más allá de desencadenar inflamación, puede entrar en el núcleo celular e interferir directamente con los procesos de reparación del ADN. Esta doble función lo convierte tanto en un protector en condiciones normales como en un potente factor de daño cuando el sistema se ve sobrepasado.
Para comprobar si moderar esta respuesta podía alterar la progresión de la enfermedad, el equipo utilizó un modelo de vertebrados de envejecimiento rápido que permite una evaluación rápida de procesos relacionados con el envejecimiento. Cuando la actividad del cGAS se redujo en este sistema, las características clave de la enfermedad, incluyendo neuroinflamación, degeneración tisular y pérdida de capacidad reproductiva, mejoraron sustancialmente.
“No solo estábamos frenando el declive”, dijo el Dr. Bergman. “Vimos una amplia restauración de la función tisular. Sugiere que el cuerpo puede soportar más daño en el ADN del que pensábamos, si se mantiene bajo control la respuesta inflamatoria”.
Las implicaciones para el tratamiento son significativas. En lugar de intentar reparar todas las lesiones del ADN, las terapias podrían centrarse en modular cómo responde el cuerpo al daño. Sin embargo, los investigadores advierten que el cGAS también desempeña un papel fundamental en la defensa antiviral, lo que significa que las terapias futuras deberán reducir selectivamente la actividad dañina sin comprometer la inmunidad.
Más allá de los trastornos genéticos raros, los hallazgos pueden tener una relevancia más amplia para enfermedades relacionadas con la edad, donde la inflamación crónica y la inestabilidad genómica suelen coexistir.
Estudios complementarios del grupo destacan aún más cómo los programas biológicos fundamentales, como la reproducción y el momento del desarrollo, se cruzan con el envejecimiento y la esperanza de vida. En conjunto, este trabajo apunta a una idea unificadora: los mismos sistemas que apoyan la forma física en la primera edad pueden también moldear los límites de la salud a largo plazo.
Es importante destacar que los investigadores señalan que revertir procesos graves de enfermedades no es lo mismo que ralentizar el ritmo intrínseco del envejecimiento. Aun así, al identificar cómo los propios sistemas de alarma del cuerpo contribuyen al declive, este estudio abre una nueva y prometedora dirección para tratar algunas de las condiciones degenerativas más desafiantes.
El artículo de investigación titulado “A dual role for cGAS in shaping cellular and organismal responses to genomic instability”, ya está disponible en Genes & Development.
