Los investigadores han desarrollado un atlas completo que mapea la metilación del ADN, una modificación química crítica que gobierna la actividad de los genes, en 39 tipos de células humanas, revelando un panorama complejo de regulación epigenética.
Un nuevo estudio, dirigido por el estudiante de doctorado Jonathan Rosenski, bajo la dirección del Prof. Tommy Kaplan de la Escuela de Ciencias de la Computación e Ingeniería, y el Prof. Yuval Dor de la Facultad de Medicina de la Universidad Hebrea de Jerusalem y el Centro Médico Hadassah, presenta el primer atlas completo de la metilación del ADN alelo específico en 39 tipos de células humanas primarias.
Utilizando algoritmos de aprendizaje automático y secuenciación profunda de bisulfito del genoma completo en poblaciones celulares recién aisladas y purificadas, el estudio revela un panorama detallado de la regulación genética y epigenética que podría remodelar nuestra comprensión de la expresión génica y la enfermedad.
Un enfoque clave de la investigación es el éxito en la identificación de diferencias entre los dos alelos y, en algunos casos, demostrar que estas diferencias son el resultado de la impronta genómica, lo que significa que no es la secuencia (genética) lo que importa, sino más bien si el alelo se hereda de la madre o del padre. Estos hallazgos podrían remodelar nuestra comprensión de la expresión génica y la enfermedad.
Hallazgos destacados
- Alcance de la metilación bimodal: identificación de 325.000 regiones genómicas, aproximadamente el 6% del genoma y el 11% de los sitios CpG, que exhiben un patrón bimodal de moléculas completamente metiladas y completamente no metiladas.
• Información específica de alelos: en 34.000 de estas regiones, las variaciones genéticas (SNP) se correlacionan con los patrones de metilación, lo que confirma la metilación específica de alelos e indica el grado de influencia genética en la metilación del ADN.
• Nuevos descubrimientos de impronta: detección de 460 regiones con metilación específica de alelos parentales, incluyendo cientos de regiones impresas previamente desconocidas.
• Variabilidad específica de tejidos: evidencia de que tanto la metilación dependiente de la secuencia como la específica del alelo parental son frecuentemente exclusivas de tejidos o tipos de células específicos, lo que revela una diversidad previamente no apreciada en la regulación epigenética en todo el cuerpo humano.
• Implicancias para la patogénesis de enfermedades genéticas: la validación de la metilación específica del alelo materno del gen CHD7 específica del tejido sugiere un mecanismo potencial para el sesgo paterno observado en la herencia del síndrome de CHARGE.
Resumen del estudio
Esta investigación aprovecha el poder de la secuenciación de bisulfito del genoma completo para caracterizar los patrones de metilación del ADN con una resolución sin precedentes. Mediante el análisis de muestras clasificadas que representan una amplia gama de tipos de células humanas sanas, y el uso de algoritmos avanzados de aprendizaje automático e información genética para desentrañar los patrones de metilación de las dos copias parentales del ADN, el equipo identificó con precisión cientos de regiones “impresas”, donde el alelo materno está metilado y silenciado mientras que el alelo paterno está activo. o viceversa.
“La impronta genómica se establece temprano durante el desarrollo, y el dogma común era que luego se mantiene durante toda la vida en todos los tipos de células. Sin embargo, nuestro atlas no solo confirma la mayoría de las regiones impresas previamente conocidas, sino que también identificamos muchas regiones nuevas que muestran la impronta parental de una manera específica para el tipo de célula”, explicó el profesor Tommy Kaplan. “Estos hallazgos abren nuevas vías para investigar cómo la metilación parental influye en la regulación génica y el desarrollo de ciertas enfermedades”.
El Prof. Yuval Dor añadió: “El descubrimiento de la impronta específica de tejido, como la observada en CHD7, pone de manifiesto la naturaleza dinámica de la regulación epigenética. Esto podría tener implicaciones para la comprensión de algunas enfermedades autosómicas dominantes (es decir, cuando una mutación heredada de un padre, pero no del otro padre, es suficiente para causar la enfermedad) y para el desarrollo de herramientas de diagnóstico innovadoras”.
El atlas representa un recurso valioso para la comunidad científica, ya que ofrece una plataforma para futuros análisis computacionales y moleculares de la metilación específica de alelos. Sus conocimientos pueden conducir a nuevas estrategias para diagnosticar trastornos relacionados con la impronta y explorar intervenciones terapéuticas basadas en perfiles epigenéticos específicos de tejidos.
Se anima a los investigadores y médicos a explorar este extenso conjunto de datos para descubrir nuevos mecanismos reguladores que subyacen a la expresión génica impresa y para comprender mejor la compleja interacción entre la variación genética y las modificaciones epigenéticas.
El trabajo de investigación titulado “Atlas of imprinted and allele-specific DNA methylation in the human body”, está publicado en Nature Communications.
Investigadores:
Jonathan Rosenski1, Ayelet Peretz2, Judith Magenheim2, Netanel Loyfer1, Ruth Shemer2, Benjamin Glaser3, Yuval Dor2,4 y Tommy Kaplan1,2,4.
Instituciones:
1) Escuela de Ciencias de la Computación e Ingeniería, Universidad Hebrea de Jerusalem.
2) Departamento de Biología del Desarrollo e Investigación del Cáncer, Instituto de Investigación Médica Israel-Canadá, Centro Médico Hadassah y Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
3) Departamento de Endocrinología y Metabolismo, Centro Médico Hadassah y Facultad de Medicina, Universidad Hebrea de Jerusalem.
4) Centro de Medicina Computacional, Universidad Hebrea de Jerusalem.
